CAR-T تصنع داخل الجسم وتأثير ذلك على الأعمال
ظلت تكلفة علاج سرطان الدم باستخدام علاج CAR-T لعقود تتراوح ما بين 400,000 و500,000 دولار لكل علاج. ليس لأن المكونات البيولوجية مكلفة بشكل داخلي، لكن لأن عملية التصنيع تتطلب استخراج الخلايا من المريض، وإرسالها إلى مختبر متخصص، وتعديلها وراثياً لأسابيع وإعادة ضخها في فترة زمنية ضيقة. كل خطوة من هذه السلسلة مملوكة لشخص ما، وتحقق مارجن خاص بها، وتحتوي على عنصر للفشل. وقد نشرت شركة أزاليا ثيرابيوتيكس، وهي فرع من جامعة كاليفورنيا في بيركلي، في Nature نتائج تشير إلى أن كل هذه السلسلة قد تصبح غير ضرورية.
قامت الشركة بإثبات، لأول مرة على الفئران البشرية ثم على القرود غير البشرية، أن جرعة واحدة من منصتها لتعديل الجين تنتج خلايا CAR-T وظيفية داخل الجسم مباشرة. دون الحاجة لاستخراج الخلايا، أو التصنيع خارج الجسم، أو تدهور الخلايا المتعمد مسبقًا. في نماذج اللوكيميا اللمفاوية الحادة، تجاوزت الحيوانات المعالجة 60 يومًا مع السيطرة الكاملة على المرض. في القرود، أدت جرعة واحدة إلى إزالة خلايا B CD20+ من الدم المحيطي في عشرة أيام ومن العقد الليمفاوية ونخاع العظام بعد ثلاثة عشر يومًا. حوالي 35% من الخلايا اللمفاوية التائية المتداولة توسعت كخلايا CAR-T معدلة في الموقع TRAC، وهو المنطقة الكروموسومية التي تنظم تعبير مستقبلات الخلايا التائية.
البيانات العلمية قوية. ماذا يهمني هو مراجعة الهيكل الاقتصادي الذي تدمره تلك البيانات والذي يمكن أن تبنيه بشكل محتمل.
كانت التصنيع هي العمل، وليس العلاج
تعتبر العلاج CAR-T التقليدي، من زاوية سلسلة القيمة، عملية تصنيع حسب الطلب مع هوامش كبيرة تتركز في نقطتين: المنشآت الإنتاجية المعتمدة GMP وعقود الترخيص على منصات تعديل الجينات. يدفع المريض السعر النهائي، ولكن القيمة تتوزع في الغالب بين من يمتلك المصنع ومن يمتلك براءة الاختراع لعملية التعديل. تعمل المستشفيات المعنية بعلاج السرطان، وهي الحلفاء الأكثر وضوحًا في النظام، بهوامش ضيقة وتمتص المخاطر اللوجستية والسريرية لسلسلة التبريد، وتنسيق الزرع، وفشل التصنيع، مما كان يؤثر تاريخياً على ما بين 5% و15% من الدفعات.
يمتلك هذا النموذج سمة نادرًا ما يتم تسميتها في المعارض الاستثمارية: تكلفة التصنيع لا تتزايد بشكل متناسب مع حجم المرضى. كل علاج هو، عمليًا، دفعة إنتاج فردية. وقد أبلغت جيلياد ساينسز وبريستول-مايرز سكويب، اللتان تروجتان لاثنين من منتجات CAR-T المعتمدة الأكثر استخدامًا، عن هوامش إجمالية مرتفعة لهذه المنتجات، لكن تكاليف مبيعاتها تشمل جزءًا من التصنيع لكل مريض لا يختفي عند بيع المزيد من الوحدات. إنه نموذج ذو سقف طبيعي للوصول.
تقترح أزاليا إزالة ذلك السقف من خلال تغيير هيكل المنتج: بدلاً من تصنيع الخلايا خارج الجسم وبيع المنتج الناتج، تبيع الشركة المكونات ليقوم الجسم بإنتاج خلاياه الخاصة. تقنيًا، يتم تحقيق ذلك من خلال دمج مركبات توصيل مغلفة (EDV) تنقل مجمعات Cas9 مباشرة إلى الخلايا اللمفاوية التائية، مع ناقل فيروسي مرتبط بالأدينوس الذي يحمل قالب مستقبل CAR. تحدث الإدخال في موقع TRAC، مما يضع تعبير CAR تحت السيطرة على المحفز الأصلي لمستقبل الخلايا التائية، مما يمنع الإشارة المستمرة التي تتسم بها التصاميم ذات المحفزات الخارجية والتي كانت تاريخيًا مصدرًا للسمية.
النتيجة، إذا تم تأكيدها في البشر، هي منتج يقترب مما تعرفه صناعة الأدوية التقليدية جيدًا: جرعة معيارية، منتجة في دفعة، قابلة للتخزين ويمكن إدارتها في أي مركز للتدريب على علاج السرطان. تتلاشى التعقيدات اللوجستية بمقدار كبير جداً.
82 مليون دولار والسؤال الذي لا يطرحه أي بروسبكت للاستثمار
أغلقت أزاليا جولة تمويل بقيمة 82 مليون دولار للتقدم في علاجها القائم على CD19 نحو الدراسات التأهيلية لــ IND، الخطوة التنظيمية قبل التجارب السريرية على البشر. الرقم معقول بالنسبة للمرحلة التي يتواجدون فيها، والنشر في Nature مع بيانات عن القرود يعطي مصداقية كافية لدعم ذلك التقييم أمام المستثمرين المؤسسيين.
لكن هيكل الحوافز الذي يتم بناؤه في هذه المرحلة يحدد ما إذا كان التقدم العلمي يتحول إلى وصول موسع أو إلى احتكار من جيل جديد. هنا الآلية التي لا توضحها البروسبكتات بوضوح: إذا أصبح المنتج جرعة معيارية متاحة، فإن قوة التفاوض تنتقل تمامًا إلى من يتحكم في الملكية الفكرية لمنصة التسليم وعملية إدخال الجين. قد تلتقط المستشفيات، التي تمتص اليوم الاحتكاكات والتكاليف التشغيلية للعملية خارج الجسم، مزيدًا من الكفاءة الإدارية، ولكن تقليل تكاليف التصنيع لن يتدفق تلقائيًا إلى السعر الذي يدفعه النظام الصحي أو المريض. سوف يتدفق إلى هوامش صاحب براءة الاختراع، ما لم تمنع الضغوط التنظيمية أو المنافسة ذلك.
وصف جيني هاميلتون، الرئيس التنفيذي لشركة أزاليا، الهدف بدقة تقنية: جرعة واحدة متاحة دون الحاجة إلى تصنيع خارجي قادرة على إنتاج خلايا CAR-T قوية ودائمة دون الحاجة لتصنيع خارجي. ما لم تقله، لأنه ليس من واجبها أن تذكره في بيان صحفي، هو ما سيكون آلية تسعير عندما تكون التكلفة الحدية لإنتاج جرعة إضافية جزءًا من التكلفة الحالية لكل مريض. تلك الفجوة بين التكلفة الحدية وسعر القائمة هي المنطقة التي تتركز فيها النقاشات التوزيعية الحقيقية لهذه التكنولوجيا.
تاريخيًا، لدى صناعة الأدوية سوابق موثقة لتقليل تكاليف التصنيع دون تمرير ذلك التخفيض إلى الجهة المعنية. أدوية التهاب الكبد الوبائي C هي الحالة الأكثر استشهادًا: تم خفض تكلفة إنتاج العلاج الشافي إلى أقل من 100 دولار لكل دورة، ولكن سعر القائمة ظل في نطاق 80,000 إلى 90,000 دولار لسنوات، حتى أجبرت المنافسة الجنائية والضغط المؤسسي على تعديلات. لم تكن الآلية هي السكينة المؤسسية، بل كانت الهيكل التنافسي للسوق.
عندما يتحول جسم المريض إلى مصنع
هناك بُعد استراتيجي في هذا التقدم يتجاوز السعر. إذا تحول جسم المريض إلى مفاعل إنتاج، تحتاج منصة أزاليا أن يعمل هذا المفاعل بشكل صحيح. يجب أن تكون الخلايا اللمفاوية التائية للمريض قابلة للتعديل، وقابلة للتوسع، وعاملة. في المرضى الذين يعانون من السرطان مع أنظمة مناعية مضطربة بسبب العلاج الكيميائي السابق أو بسبب المرض نفسه، تلك الفرضية ليست تافهة. البيانات في الفئران البشرية والقرود الصحية واعدة، لكن التركيبة السكانية السريرية الحقيقية تشمل مرضى مصابين بليوكوبينيا، وانتهاء المناعة، وأمراض مصاحبة تؤثر على بيولوجيا الخلايا اللمفاوية التائية.
هذا ليس حجة ضد التكنولوجيا؛ إنها حجة حول أين يكمن الخطر الفني المتبقي ومن يتحمله عند monetization. إذا كانت المنصة تعمل بشكل جيد مع الخلايا اللمفاوية التائية الصحية ولكن تنتج استجابات غير مثالية في المرضى الأكثر تأثراً، فإن نموذج الجرعة القياسية المتاحة سيجد حدوداً خاصة به من التطبيق. يجب على الصناعة أن تقرر ما إذا كان سيتم التواصل بهذه الحدود بشفافية منذ تصميم الدراسة السريرية أو إذا تم اكتشافها بعد الموافقة، وهو النموذج التاريخي الأكثر شيوعًا في علاجات الجينات للجيل الأول.
ما قامت أزاليا ببنائه حتى الآن هو منصة تتمتع بأدلة قبل السريرية قوية، دعم أكاديمي من المستوى الأول، تمويل كافٍ للمرحلة التالية، واقتراح يعيد توزيع القوة داخل سلسلة تصنيع العلاجات الخلوية. إذا أكدت التجارب على البشر الفعالية وقابلية التحمل التي تم ملاحظتها في القرود، فإن الأعمال التي تدمرها هي تصنيع الخلايا المتخصصة خارج الجسم. أما الأعمال التي تبنيها فتعتمد تمامًا على قرارات التسعير والترخيص والوصول التي ستتخذها في السنوات الثلاث إلى الخمس المقبلة، قبل أن تجبر المنافسة تلك القرارات من الخارج.
الميزة التنافسية لأزاليا لا تكمن في إرغام المصنع؛ بل تكمن في وضع هذا المصنع في مكان لا يستطيع أي منافس تفويضه أو تكراره بسهولة: داخل المريض. تعتمد استمرارية هذا الحاجز على إذا كان اللاعبون في النظام، مثل الدافعين، والمستشفيات، والجهات التنظيمية، يدركون أن القيمة المتولدة تتم مشاركتها بشكل كافٍ للحفاظ على التزامهم بالمنصة. إن نظامًا حيث يلتقط حامل براءة الاختراع الفرق الكامل بين التكلفة الحدية وسعر القائمة ينتهي بتوليد الضغط السياسي والتنظيمي الذي قلص تاريخيًا المواقف الأكثر قوة في صناعة الأدوية.
